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    張臨友

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    醫學科普

    非小細胞肺癌中罕見驅動基因突變和年齡有怎樣的關系

    發表者:張臨友 370人已讀

    在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,攜帶EGFR/ALK兩大敏感突變的患者,往往存在較明顯的臨床特征,有助于臨床工作者針對性開展檢測和治療。而在兩大敏感突變之外,NSCLC中檢出率在<5%的罕見突變,近年來關注度也迅速升溫,靶向治療進展非常迅速。哈爾濱醫科大學附屬第二醫院胸外科張臨友

    MET14號外顯子跳躍突變、RET重排和BRAF V600E等罕見驅動基因突變,都已是有藥可用的治療位點,那么攜帶這些驅動基因的患者有何臨床特點呢?近期一項來自我國學者的最新分析,就評估了不同驅動基因突變與NSCLC患者年齡的關系。

    8大驅動基因突變與年齡的相關性

    這項發表在Journal of Cancer上的分析中,研究團隊共評估了2025例初治肺腺癌(LUAD)患者的腫瘤組織樣本二代測序(NGS)結果。研究定義≤50歲屬年輕患者,≥70歲為老年患者,其余年齡段患者為中間組。 納入分析的“臨床可靶向驅動基因突變”共有8個,即:EGFR、ALK、KRAS、HER2 20號外顯子插入突變、ROS1融合、RET重排、BRAF V600E突變和MET擴增/MET14號外顯子跳躍突變。 各組患者的臨床可靶向驅動基因突變檢出率如表1所示,可見年輕患者的ALK突變、HER2 20號外顯子插入突變和RET重排突變發生率顯著更高(P<0.05),而老年患者的KRAS突變、MET擴增/MET14號外顯子跳躍突變發生率顯著更高,EGFR、ROS1融合和BRAF V600E突變發生率在年輕患者和老年患者間無顯著差異。


    精準診療,助力NSCLC更大獲益

    除EGFR/ALK兩大常見敏感突變外,上述多數驅動基因突變我國已有藥可用,包括MET14號外顯子跳躍突變外、RET重排、BRAF V600E突變和ROS1融合等。

    1. MET14號外顯子跳躍突變

    特別值得注意的是,老年NSCLC患者中MET擴增和MET14號外顯子跳躍突變發生率,均顯著高于年輕患者。既往國內外研究普遍發現,如MET14號外顯子跳躍突變更多見于老年患者,患者中位年齡為69-75歲,此外患者往往為女性、不吸煙,病理分期處于早期,但臨床實踐中也應對老年和組織學類型非腺癌的患者,積極開展MET基因檢測。 而考慮到老年患者往往身體狀況差、合并其他疾病等特殊性,對存在MET14號外顯子跳躍突變的晚期NSCLC老年患者,使用靶向治療可能更具價值,如使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類靶向藥治療,有望既取得良好的療效,又較化療減少治療相關不良反應[5]。 以我國首個獲批上市的MET-TKI賽沃替尼為例,近期在歐洲肺癌大會(ELCC)上公布的臨床II期研究最終生存數據顯示,在患者中位年齡達到68.7歲的狀況下,賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變患者的中位總生存期(OS)可達12.5個月,且客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均較高,提示顯著且持久的縮瘤、疾病控制和生存獲益。 基于MET14號外顯子跳躍突變患者的臨床特征以及TKI類靶向藥物治療的顯著獲益,臨床工作中應積極開展相關檢測,做到“精準治療、檢測先行”。我國《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南(2021版)》已提出,在臨床實踐中可使用NGS等檢測方法,對MET14號外顯子跳躍突變及其他驅動基因變異同時檢測,也可單獨檢測其他驅動基因變異陰性的患者。

    2. BRAF V600E突變

    在上述分析中,BRAF V600E突變發生率與NSCLC患者年齡無顯著相關性。而2016年美國學者對2237例NSCLC患者開展分析,發現在多因素分析模型中,BRAF V600E突變患者確診時年齡相對更高,但研究中僅發現24例突變患者,結論或存在一定局限性。 BRAF V600E突變在NSCLC中的發生率約為2-4%,靶向治療主要采用BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合靶向治療方案,以有效抑制RAS-RAF-MEK-ERK信號通路。近期BRAF抑制劑達拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼的聯合方案,就在我國正式獲批治療BRAF V600E突變NSCLC的適應證,也是我國首個BRAF V600E突變靶向療法。 達拉非尼+曲美替尼聯合治療的臨床II期研究5年生存數據顯示,用于經治或初治BRAF V600E突變NSCLC患者時,該聯合靶向療法的ORR分別為68.4%和63.9%,中位無進展生存期(PFS)分別為10.2個月和10.8個月,中位OS分別為18.2個月和17.3個月,5年生存率分別為19%和22%,提示靶向治療對BRAF V600E突變NSCLC患者顯著、持久的獲益。

    3. RET重排

    而RET重排與患者年齡的相關性,目前研究尚無一致定論,既往我國學者對6125例NSCLC患者的分析顯示,84例RET重排患者確診時中位年齡為58歲,與分析的患者整體人群無顯著差異。TKI類靶向新藥普拉替尼(Pralsetinib),已在我國獲批治療含鉑化療經治的RET重排NSCLC患者適應證,用于鉑類化療經治和初治患者時,普拉替尼治療的ORR分別為79%和62%,且能夠誘導持久緩解和長期病情控制。

    總結

    從現有研究分析數據來看,各個NSCLC罕見突變與患者年齡的關系不盡相同,其中MET14號外顯子跳躍突變多見于高齡患者已較為明確,但RET重排、BRAF V600E突變與患者年齡的關系尚存爭議,不能簡單一概而論。在上述驅動基因突變均已有治療藥物可用的狀況下,臨床實踐中應考慮對患者盡量完善各個位點的檢測,盡量避免因患者年齡而導致的判斷失誤和漏檢,從而盡可能為NSCLC患者提供精準靶向治療選擇。

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    發表于:2022-05-12 00:16

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